Разработка и клиническая оценка пробиотика «бифидумбактерин форте»

А.В. Григорьев, В.М. Бондаренко, Н.А. Абрамов, А.О. Мурашова, Л. В. Феклисова, Р. П. Чупринина

АО «Партнер», НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи,
Московский областной НИКИ им. Св. Владимира, Москва

Журнал микробиологии, 1997, № 3, С. 92—96.

ВВЕДЕНИЕ

Цель настоящей работы состояла в изучении лечебной эффективности нового отечественного пробиотика «Бифидумбактерин форте» в условиях широкого клинико-бактериологического наблюдения.

Клиническую апробацию препарата проводили на базе хирургических и инфекционных клиник России и Украины: МОНИКИ им. Св. Владимира, Российского государственного медицинского университета, НИИ педиатрии и детской хирургии, Киевского государственного медицинского университета.

Работа выполнена в рамках Государственной программы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

«Бифидумбактерин форте» (БФ) представляет собой лиофильно высушенный биопрепарат бифидобактерий, иммобилизованных по особой технологии [1] на активированном угле специального назначения [2].

Лечебную эффективность БФ изучали на контингенте хирургических и инфекционных больных (взрослые и дети — всего 482 чел), страдающих острыми и хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и гепатопанкреатодуоденальной зоны (ГПДЗ) [3, 4, 6].

По нозологическим формам и синдромам контингенты больных были представлены: 60 взрослых — холецистит, гепатит, панкреатит, колит, механическая желтуха, колоректальный рак; 60 детей — болезнь Гиршпрунга, долихо-сигма, атрезия заднего прохода; 127 взрослых — дизентерия, сальмонеллез, другие острые и хронические заболевания ЖКТ различной этиологии; 67 детей — хронические инфекцион-ные заболевания желчевыводящих путей и ЖКТ, протекающие на фоне дисбиоза, синдром мальабсорбции, сопутствующие пищевые аллергозы; 228 детей — острые кишечные инфекционные заболевания, вызванные патогенными и условно патогенными энтеробактериями.

Больные каждого контингента были разделены на 3 рандомизированные группы. В опытных группах применяли БФ, в контрольных группах №1 для сравнения использовали обычный коммерческий бифидумбактерин, в контрольных группах № 2 — плацебо.

Пробиотики назначали перорально детям до 1 г. в количестве 5—10 условных доз (УД), детям до 3 лет — 15 УД, детям старше 3 лет и взрослым — 15 — 25 УД/сут.

Курс лечения острой инфекционной патологии составлял 7 — 14 дней, при хронических заболеваниях — от 10 дней до 2 — 4 нед.

Хирургическим больным препарат назначали до операции в течение 3 — 4 дней и далее в послеоперационном периоде — дополнительно 1 — 3 нед.

Суточную дозу вводили в 1 прием через 30 мин после завтрака или одновременно с жидкой или пастообразной пищей.

Одна условная доза БФ, назначаемая детям, содержала 107 м.к.; УД препарата, назначаемая взрослым — 106 м.к.; УД коммерческого бифидумбактерина содержала 108 м.к.

Пробиотики назначали одновременно с эти-отропными и симптоматическими средствами. Антибиотики (аминогликозиды, полусинтетические пенициллины, некоторым больным хирургического профиля — комбинации метрогила и цефалоспорина) вводили парентерально в течение 7—14 дней по показаниям. В ряде случаев у детей с ОКИ использовали нитрофураны.

Основными критериями оценки клинической эффективности БФ у инфекционных больных служили: функциональное состояние ЖКТ, интоксикационный синдром, боли в области кишечника; у хирургических больных дополнительно учитывали пребывание в отделении интенсивной терапии (ОИТ), парезы кишечника, нагноение ран.

За основные критерии бактериологической эффективности БФ принимали популяционный уровень бифидобактерий, лактобацилл и эшерихий с неизменными ферментативными свойствами, а также качественные и количественные характеристики содержания в толстой кишке ферментативно измененных эшерихий (ФИЭ), патогенных и условно патогенных микроорганизмов (УПМ). Результаты коррекции микробиоценоза оценивали по принятой методике исследования на дисбактериоз [5].

РЕЗУЛЬТАТЫ

1. Применение БФ у детей с острыми кишечными инфекционными заболеваниями. Назначение БФ (УД 106 м.к.) этому контингенту детей позволило ликвидировать общетоксический синдром у 91,9% больных и нормализовать функцию кишечника у 82,5% на 2 — 4 день применения препарата. В контрольной группе № 1, в которой применяли коммерческий бифидумбактерин, функция кишечника нормализовалась на 3 — 4 сут у 32% больных, купировать в эти же сроки общетоксический синдром не удалось. Традиционная терапия, используемая в контрольной группе № 2, позволила снять оба синдрома к 5 — 7 дню от начала лечения.

Бактериологические исследования, проведенные по окончанию лечения БФ (на 5 — 7 день), показали, что популяционный уровень бифидобактерий нормализовался в 91,7%, лактобацилл — в 45,0% и эшерихий — 61,1% случаев. ФИЭ прекратили высеваться в 86,2%, УПМ — в 65,9% случаях. В контрольных группах № 1 и № 2 на 5 — 7 день лечения у больных отмечали лишь тенденцию к нормализации.(табл.)

Бактериологическая эффективность «Бифидумбактерина форте»

Примечание. БФ — группы применения БФ; КБ — группы применения коммерческого бифидумбактерина; П — плацебо; КР — колоректальный рак; — исследования не проводили. ‘ — % больных, у которых достигнута нормализация микробиоценоза по указанному компоненту, » — % больных, у которых УПМ не обнаружены или обнаружены на уровне ниже 103 м.к./г фекалий.

2. Применение БФ у детей, страдающих ироническими заболеваниями желчевыводящих путей и ЖКТ различной этиологии. Назначение БФ (УД 107 м.к.) этому контингенту детей, обусловило возможность на 2 — 3 сутки лечения нормализовать функцию ЖКТ в 90,0% и ликвидировать общетоксические проявления на 3 — 4 день в 91,7% случаев. Боли в животе исчезали в 93,3% случаев на 3 сут. применения препарата.

В контрольных группах № 1 и № 2 указанная симптоматика сохранялась в 29,2 — 7,7% случаев в 4,3 — 12,0 сут. Необходимо отметить, что включение пробиотиков в схему лечения (как БФ, так и коммерческого), купирует кожно-аллергические проявления у 100% детей, положительная динамика по этому показателю в контрольной группе № 2 отсутствует.

Результаты бактериологических исследований испражнений, проведенных на 10- 14 день лечения детей, показали, что микробиоценоз кишечника по компоненту бифидобактерий в группе, где применяли БФ, нормализовался у 92,5%, по эшерихиям — в 77,8% случаев. При применении коммерческого бифидумбактерина эти показатели составляли 70,0; 60,0% соответственно; в контрольной группе №2— 20,0; 60%. Важно отметить, что использование БФ позволило ограничить вегетирование в кишечнике УПМ в концентрации выше допустимых уровней, не менее чем в 96,3% случаев, в контрольных группах № 1 и № 2 эти показатели составили 60,0 и 35,0% соответственно (табл.).

Применение БФ у взрослых больных КИ. Назначение БФ (УД 106 м.к.) больным дизентерией (Shigella flexneri) сальмонеллезом (Salmonella enteritidis, S.typhimurium) в течение 7 дней позволило сократить время нормализации стула при дизентерии до 6,9 — 7,9 дней, и при сальмонелезе — до 6,4 — 7,6 дней. Интоксикационный синдром у дизентерийных больных составлял 5,4 — 6,6 сут. По сравнению с этим при использовании коммерческого бифидумбактерина (УД 108 м.к.) у больных дизентерией нормализация стула задерживалась на 5,1 — 6,1 дня, у больных сальмонеллезом — на 2,3- 2,4 дня, продолжительность интоксикацонного синдрома — на 3,1 — 3,7 и 3,2- 4,4 дня соответственно. Кроме этого применение БФ позволило сократить длительность лихорадки и пребывание больных в стационаре.

В группе, где пробиотики не применяли, длительность указанных синдромов у больных увеличивалась в среднем на 5 — 7 дней.

К моменту выписки из стационара у больных опытной группы популяционный уровень бифидобактерий нормализовался в 85,5%, эшерихий — в 91,5% случаев, в группах № 1 и № 2 эти показатели составляли 45,8 и 54,2; 14,2 и 4,3 соответственно (табл.).

Исследования, проведенные на 7 день применения БФ показали полную элиминацию шигелл и частичную сальмонелл из фекалий больных. Повторные исследования, проведенные на 14 день лечения, подтвердили отсутствие сальмонелл в посевах. В контрольных группах N 1 и N 2 на 7 день лечения шигеллы обнаружены в 13,3 и 33,0%, а сальмонеллы — в 45,0 и 50% случаев. Число больных, носителей УПМ, на 7 день применения БФ сократилось в 2,5 раза, на 14 день — в 4,8 раза. В контрольных группах число носителей УПМ осталось без изменений или прослеживалась тенденция к их увеличению.

Таким образом, на контингенте взрослых больных ОКИ была показана клинико-бактериологическая эффективность БФ (УД 106 м.к.), содержащего в составе лекарственной формы в 100 раз меньше бифидобактерий, чем коммерческий препарат (УД 108 м.к.).

3. Применение БФ у взрослых больных с хроническими энтероколитами различной этиологии. При назначении БФ (УД 107 м.к.) этому контингенту больных, изучали зависимость клинико-бактериологического эффекта от продолжительности применения препарата. Было показано, что на 10 день лечения клинический эффект отсутствовал в 22,9%, на 20 день — в 9,1 и на 30 день — в 4,5% случаев.

Высеваемость УПМ на 20 день сохранилась у 63,6 и на 30 день — у 9,1% больных. Коммерческий пробиотик у этого контингента больных не применяли. В контрольной группе № 2 высеваемость УПМ на 30 день лечения была в 3,3 раза выше (табл.).

Таким образом, клиническое улучшение состояния больных с хронической инфекционной патологией ЖКТ может быть достигнута при длительном введении БФ — не менее 20 — 30 дней.

5. Применение БФ у больных с хирургическими заболеваниями ЖКТ и ГПДЗ (дети, взрослые). Результаты клинических испытаний БФ (УД 106 м.к.) у взрослых с хирургическими заболеваниями и у детей (УД 107 м.к.) показали целесообразность его включения в общую схему лечения.

Назначение БФ взрослым, по сравнению с контрольными группами позволило сократить на 3 — 4 дня время неустойчивой работы кишечника. На 2-3 сут. после применения БФ у 90% больных отмечали улучшение общего состояния, заключающееся в уменьшении или исчезновении болей, метеоризма, зуда, колик, горечи во рту. В контрольной группе №1 указанная симптоматика сохранялась в течении 6 и более сут, а в группе № 2 — до 6-14 дней. В отличие от больных контрольных групп, в опытной группе из наружного дренажа выделялось меньше желчи, что можно объяснить восстановлением моторики органов ГПДЗ. Нагноение ран в группе, где применяли БФ, не наблюдали.

При применении БФ у больных колоректальным раком также отмечали улучшение общего состояния, функция ЖКТ в послеоперационном периоде нормализовалась на 6 — 14 дней раньше по сравнению с показателями контрольных групп.

Применение БФ (УД 107 м.к.) у детей с хирургическими заболеваниями ЖКТ обеспечивало восстановление функции ЖКТ на 5 — 8 день послеоперационного периода не менее чем у 80% больных, в контрольных группах — на 11 — 16 день. В послеоперационном периоде у 80% больных опытной группы удалось ликвидировать на 3 — 4 сут парез кишечника, в контрольных группах — на 5 — 7 день лечения. На энтеральное питание получавшие БФ больные были переведены на 1 — 3 дня раньше, что соответственно сократило время пребывания детей в ОИТ.

Бактериологические исследования испражнений больных на момент поступления в стационар показали, что в 100% случаев наблюдается та или иная степень дисбиоза кишечника. В частности, у 100% больных отсутствовали или высевались в количестве ниже нормы бифидобактерии и лактобациллы, у 30,8% — эшерихии. Условно патогенные энтеробактерии выше допустимых концентраций высевались в 60,7%, коагулазоположительные стафилококки — в 24,1% и псевдомонады — в 7,5% случаев. ФИЭ присутствовали в 49,1% случаев.

Исследования, проведенные на 10 — 14 день применения БФ, показали, что улучшение клинического состояния больных совпадает с нормализацией микробиоценоза кишечника. Так, популяционный уровень бифидобактерии восстановился в 95,0%, лактобацилл — в 45,0% и эшерихий — в 87,5% случаев. В контрольной группе № 1 эти показатели в процентах составили соответственно: 17,5; 7,5; 70,0 и в группе № 2 — 0; 5,0; 60,0. При применении БФ количество детей-носителей УПЭ снизилось до 10,0%, носителей коагулазоположительных стафилококков — до 2,5% и исключило носительство псевдомонад. В контрольных группах № 1 и 2 эти же показатели в процентах составили: 45,0; 50,0; 10,0 и 7,5; 10,5; 7,5 соответственно. Высеваемость ФИЭ снизилась в опытных группах до 10,0% по сравнению с 22,5 и 55,0% в контрольных группах № 1 и 2.

При проведении клинических испытаний БФ побочных реакций на препарат не обнаружено, отмену препарата не проводили.

ОБСУЖДЕНИЕ

Включение БФ в схемы лечения больных инфекционного и хирургического профиля с патологией ЖКТ и ГПДЗ позволило улучшить качество лечебных мероприятий, сократить длительность интоксикационного периода и дисфункций кишечника.

Особенности механизма действия БФ позволили сократить курсовые дозы препарата в 10 — 100 раз (по УД) и при необходимости использовать его совместно с антибиотиками парентерального применения и нитрофуранами.

Препарат в отличии от коммерческого аналога действовал быстрее, клинический эффект обнаруживался на 3 — 7 день его применения больным ОКИ. В случаях с хронической патологией лечебный эффект выявлялся на 14 — 20 день лечения. Снимались пищевые аллергозы.

У инфекционных больных в ряде случаев препарат позволил исключить применение антибиотиков. У больных хирургического профиля послеоперационный период проходил более гладко, отсутствовали осложнения, больных быстрее переводили на энтеральное питание, сократилось время пребывания в ОИТ.

Бактериологический эффект БФ проявился в ускоренной, по сравнению с аналогом, коррекции популяционного уровня бифидобактерии у больных — 92,1 ± 1,6% против 35,4 ± 8,3% (табл.).

Отмечено сопутствующее влияние БФ на нормализацию популяционного уровня лактобацилл и эшерихий у больных в 45,0 ±7,2 и 82,6 ±6,3% случаев соответственно. Выраженный эффект при лечении инфекционных больных был достигнут при шигеллезе к сальмонеллезе. В отношении условно патогенных энтеробактерий препарат достаточно быстро элиминировал из кишечника клебсиеллы, протеи и псевдомонады (на 3 — 5 день применения у 88,0 ± 5,0% больных). В отношении коагулазоположительных стафилококков антагонистическое действие было более замедленно (до 7—14 дней). Заметного антагонистического эффекта в отношении грибов рода Candida не обнаружили. Одноразовое суточное применение БФ оказалось удобным для широкого клинического использования.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бондаренко Б.М. // Новые лекарственные препараты. — 1995. — Вып. 10. — С. 9 — 11.
2. Григорьев А.В. и др. // Журн. микробиол. — 1991. № 7. — С. 11 — 14.
3. Исаева Н.П. и др. // Там же. — 1994. — № 6. -С. 107 — 108.
4. Лыкова Е.А. и др. // Там же. — 1996. — № 2. — С. 88 — 91.
5. Петровская В.Г., Марко О.П. Микрофлора человека в норме и патологии. — М., 1976. — С. 208 — 213.
6. Феклисова Л.В. и др. // Новые лекарственные препараты. — 1995. — Вып. 10. — С. 15 — 21.